腺癌细胞的生长受类固醇激素如雌激素、孕激素和雄激素等；生长因子如表皮生长因子家族，胰岛素样生长因子等多种因子的调控。其中雌激素及其受体ER在乳腺癌的发生发展中的作用已得到深入的研究和广泛的认同。ER阳性意味着内分泌治疗有效率高，预后较好。如果ER和PR均为阳性，则治疗有效率更高，实际上PR阳性比单独ER阳性的意义更大，提示PR在乳腺癌的发生和治疗中有非常重要的作用。同时临床资料和实验结果也支持孕激素及PR在乳腺癌细胞的增殖中发挥重要作用，这促使人们对PR进行更深入的研究。近年来，这一领域已取得了明显进展，对PR有了进一步的认识。

PR的基本结构

PR是转录因子核受体超家族中的一种，早在1970年人们就发现人类的PR存在PR-A和PR-B两种亚型，它们来源于同一个基因，经不同的启动子转录并翻译成两种亚型。PR-B由933个氨基酸组成，分子量为116KDa，PR-A是PR-B的截断形式，缺失N末端的164个氨基酸，共由769个氨基酸构成，大小为94KDa。PR的功能区主要由三个部分所构成，C末端的第633位氨基酸到933位氨基酸是一个配体结合区（Ligand-binding domain, LBD），主要作用是同孕激素等配体相结合而传递信息。第456位氨基酸到567位氨基酸之间是一个DNA结合区（DNA-binding domain, DBD），其作用是与核内的孕激素反应元件结合启动相关基因的转录。PR还包括多个活性功能区（Activation function domains, AFs），AF-1位于N末端，为配体非依赖性。AF-2位于LBD内，具有配体依赖活性。PR-B和PR-A在结构上的不同在于PR-B具有N末端164个氨基酸所组成的AF-3功能区。除了这三大功能区外，PR还包括铰链区和核定位信号。在基因水平上，PR-B包括8个外显子，其中外显子1编码N末端的AF-3功能区，外显子2编码AF-1，外显子3编码DBD和它的两个锌指结构，外显子4～8对应于LBD和AF-2。PR-A也由8个外显子所组成，只是外显子1不被翻译。在基因水平上PR还有几种不同的变构体，PR-C缺少外显子1和大部分外显子2，PR-S和PR-T有一个或多个外显子区域的缺乏或改变。只是这些变构体的功能目前还不太清楚。

PR的活化

PR与其它的核受体一样，可以配体或非配体方式，通过与共活化分子和共抑制分子相互作用增强或抑制其转录活性。新合成的PR在胞浆中与热休克蛋白和其它的分子伴侣结合，以非活化形式存在，当与孕激素结合后，PR构象发生改变与热休克蛋白解离形成二聚体，磷酸化后转移到胞核内，构象的改变促使共活化因子如类固醇受体活化分子家族（SRC）、E6相关蛋白、类固醇受体RNA活化分子（SRA）、CBP/p300蛋白等同PR的AFs功能区相结合，这些共活化因子可导致染色质的重构并桥联基本转录因子于孕激素反应元件启动子区形成转录起始复合物，促进靶向基因的转录。相反地，当受体同拮抗剂结合后，受体构象的改变将导致AFs不能同共活化分子结合而是促使共抑制因子如核受体共抑制分子（N-CoR）、SMRT、BRCA1等同PR结合，抑制受体转录活性。

在不同组织中，与PR结合的共活化因子和共抑制因子是不相同的，它们与PR-A或PR-B结合而发挥不同的作用，介导PR的组织特异反应性。不过这些PR的共调节分子是非特异性的，它们仍可以调控其他核受体的活性。共活化因子和共抑制因子以配体依赖方式同核受体PR结合，增强或抑制其转录活性，通过这两种共调节方式来有效调控靶基因的转录，这些共调节分子的成分、表达水平以及功能区的突变均可影响PR的转录活性，并可影响乳腺的正常发育，导致肿瘤的发生。

PR也可通过配体非依赖方式活化，与C-Src家族、MAPK通路等通过磷酸化途径同共调节分子相互作用，而促进转录。

PR的功能与乳腺癌的关系

虽然PR的两个亚型有着相似的结构，但是功能上却不完全相似。近年来通过体外分析PR单个亚型的结构和功能，以及PR-A和PR-B选择性表达基因敲除小鼠的建立，使得人们对PR亚型的功能有了更清楚的认识。在PR-A敲除小鼠中，其只表达PR-B蛋白，PR-B以组织特异性方式介导一系列生殖功能，PR-A的缺失并不影响乳腺和胸腺对孕激素的反应，但是可造成子宫和卵巢功能的严重异常，导致不孕。相比较在PR-B敲除的小鼠中，PR-B的缺失并不影响子宫和卵巢对孕激素的反应，但会减少乳腺导管的形成[7]。说明PR-A对孕激素依赖的生殖反应是必须的，而在乳腺对孕激素的正常增殖反应中PR-B发挥更重要的作用。体外研究证明在大多数情况下PR-B是作为一个有力的靶基因转录活化因子，PR的主要活性形式，而PR-A虽具有相同的特性，但常表现为PR-B转录活性的抑制因子。它们对孕激素反应性的差异同时也反映到与其它活性物质的相互作用中。PR-B的激活物可使一系列PR依赖的启动子活化转录，包括PR-A非活性的许多细胞。而且，当两种亚型受体共表达于同一细胞时，PR-A能抑制PR-B的活性，PR-A仍能抑制包括ERα、糖皮质激素、盐皮质激素等类固醇受体的活性。提示PR-A可以减弱某些组织中孕激素的反应性，发挥抗雌激素作用。PR-A和PR-B对孕激素拮抗剂也有着不同的反应，同PR-A结合使PR-A失活的拮抗剂，同PR-B结合后仍可通过胞内磷酸化途径启动转录。虽然PR-A和PR-B的配体结合区是相同的，但不同配体诱导PR的构象改变是不相同的。PR-A和PR-B的选择性转录调控可能是通过调节配体同C末端的相互作用而实现的。PR-A和PR-B与相同的激素结合后，在不同的细胞中诱导相互重叠或各不相同的转录反应，这种功能上的差异主要与N末端的AF-3功能区有关。最近报道，在这两个亚型中的N末端同时存在一个抑制功能区，这个功能区能抑制AF-1和AF-2的活性，但是对AF-3却没有抑制作用，这可以部分解释PR-B的转录活性强于PR-A。这个抑制区是相对独立的和可转移的，当其位于ER上游时，也可抑制ER的活性。另有报道[11]，认为PR-B的特殊构象可以掩盖其抑制功能区，而更好地发挥其转录活性。PR-A的构象对N末端抑制区无影响，因而PR-A表现出其抑制活性。

PR-A和PR-B在不同物种、不同组织器官以及不同生理状态和疾病中的表达比例有较大的变化。如视丘下部主要表达PR-B，而垂体则以PR-A的表达为主。在月经周期的不同阶段，人子宫内膜上PR-A和PR-B的表达比例是不相同的。实际上PR-A和PR-B在多数正常的孕激素靶向细胞中的共表达水平是相似的，只有PR-A和PR-B的比例发生明显改变时，才能造成孕激素信息传递的改变，这种异常的信号与乳腺癌的发生发展有关。PR-A和PR-B的平衡表达在肿瘤发生的早期就可发生，通常PR-A的高表达更多见，如果只表达一种受体，在往往预示着更高的组织分级。在转基因小鼠乳腺中，PR-A和PR-B的比例高于3:1可造成上皮细胞增生，导管增多，基底膜紊乱，这些特征与肿瘤的发生相关。PR-B的过表达可导致导管发育早熟，不充分的小叶腺泡分化。PR-B的过表达也与子宫内膜癌，宫颈癌和卵巢癌的发生有关。Graham等通过免疫印迹分析了202例PR阳性的乳腺癌标本发现，59％的肿瘤组织中PR-A的表达水平高于PR-B的表达水平，其中25％的肿瘤PR-A的表达水平高于PR-B 4倍以上。另一项对53例PR阳性乳腺癌的研究表明，PR-B的过表达与Her-2/neu的低表达相关，提示预后良好。而PR-A的过表达与更差的分化表型和更高的肿瘤分级有关。PR-A过表达的乳腺癌细胞系，表现出明显的形态学改变和粘附特性的丧失，提示PR-A的过表达对乳腺是不利因素。

Jennifer等利用PR-A和PR-B等量共表达的野生型T47Dco乳腺癌细胞系，构建了PR阴性的亚细胞系以及PR-A和PR-B单表达的细胞系，应用基因芯片技术进行基因水平的比较发现，两种受体调控的基因有小部分重叠，但PR-B调控的基因数量明显多于PR-A影响的基因数量。孕激素调控的94个基因中，有65个基因仅受PR-B调节，4个基因仅受PR-A调节，其中25个基因接受PR-A和PR-B的共同调控。并且发现了一系列参与乳腺发育和/或与乳腺癌发生有关的孕激素调控基因。这些基因很多对乳腺癌是有害的。几乎一半的基因编码膜结合蛋白或参与过膜信号的蛋白。其它基因编码的蛋白广泛参与了细胞的新陈代谢，转录，细胞生长，凋亡，核酸和蛋白质加工等过程。PR-A可以上调ERRα1而干扰ERα的功能，上调BCL-X和BCAR1等基因增强凋亡抵抗和三苯氧胺抵抗，为PR-A高表达预后差提供了一定的实验依据。这些结果说明PR-A和PR-B有着不同的分子功能，在乳腺组织中进行区分和定量分析，对临床工作更有指导价值。

PR与乳腺癌治疗

经典的观点认为ER在乳腺癌的发生过程中具有重要作用，但近年的研究对这一观点提出了挑战，实验研究证明孕激素通过PR介导的作用对乳腺癌的发生、发展以及恶性表型的维持起重要作用。临床资料也显示联合雌激素和孕激素进行的激素替代性治疗，患者的子宫内膜癌的发生率虽然降低了，但是患乳腺癌的风险却增加了，说明PR在乳腺癌的发生中有重要作用。

Lanari等曾经单独用甲地孕酮在BALB/c小鼠体内诱导出ER和PR均表达的乳腺肿瘤，随后成功地用孕激素诱导出乳腺肿瘤。最近有学者应用PR敲除的小鼠模型证明，PR在二甲基苄基蒽诱导的乳腺癌发生过程中起作用。用抗孕激素药物和PR反意寡核苷酸则可明显抑制肿瘤的生长。Bardon等的体外实验证实，抗孕激素药物对PR阳性的人乳腺癌细胞系有剂量依赖性生长抑制效应。其他学者也发现抗孕激素药物可以完全抑制甲地孕酮诱导的转移性肿瘤。在很多的动物实验中发现，不同的孕激素拮抗剂均显示了比三苯氧胺或大剂量孕激素更好的抗瘤活性。当孕激素拮抗剂(mifepristone, ORG 31710, onapristone)联合抗雌激素药物(tamoxifen, droloxifen, ICI 164384)时，表现出比单一用药更有效的抗癌活性。在一项包括169例伴有转移的乳腺癌患者的临床实验中观察到，一例病人达到PR，OR为10～12％，SD为42～46％，对于原来未接受治疗的患者OR为11～56％。重要的是，这些病人均为晚期患者，并且对三苯氧胺或大剂量孕激素等内分泌治疗抵抗。

尽管PR的研究取得了一些进展，PR与乳腺癌发生的关系受到肯定，但PR-A和PR-B在功能方面所表现出的组织特性和细胞特异性是不同，不同的PR亚型在特定的生理状态或肿瘤中表现出不同的作用，因此对乳腺癌组织PR表达情况进一步细分，将有助于指导乳腺癌的治疗和对预后的评判。现有的资料充分显示PR是乳腺癌治疗的理想靶标，抗刺激药物和抗孕激素药物的联合应用将是更有效，更切合实际的治疗手段，特别是对PR亚型拮抗剂的筛选，将使内分泌治疗更具针对性。随着对PR亚型功能的深入研究，必将为乳腺癌的治疗提供新的认识和更有效的治疗选择。