首都医科大学附属北京安贞医院检验科(100029)
摘要：目的：为了研究我国心脏瓣膜置换术后口服抗凝剂治疗中,使用PT监测时则INR值的允许范围。方法：:对不同性别,年龄,瓣膜置换数,术后病程以及华法林用量的374例患者的PT检测结果进行分析,所用仪器和试剂均符合国际标准。并对少数患者血浆Fl+2和FFA浓度进行了分析。结果:在达到相同治疗目的时,女性患者PT的INR允许范围要小于男性患者；随者术后病程的延长和使用剂量的增加,PT的INR允许范围也略有增大。结论：我国心脏瓣膜置换术后口服抗凝剂PT监测的INR允许范围为1.90士0.59。,远比美国和欧洲国家推荐的数值要低；性别和使用时间及剂量不同时,PT监测的INR允许范围有所不同,因此在治疗中要注意个体化。
关键词:瓣膜置换术,华法林,血浆凝血酶原时间测定
心脏瓣膜置换术后的患者需要终生服用双香豆素类的抗凝剂,以预防血栓栓塞性疾病的发生,临床常用的是华法林。使用华法林一个重要的原则,就是要在实验室监测下服用。监测指标是血浆凝血酶原时间测定(Prothrombin time，PT)。以往我们用PT的秒数来监测,经验认为,华法林的合适用量应当是病人FT时间为正常对照的1.5-2.5倍。但是,由于各实验室使用PT试剂质量上的不同,使得同一个患者在不同医院测定的结果相差悬殊,给治疗带来极大的混乱。为此,近年来均采用国际标准化比值(intertional normalized raio,INR)报告和进行检测,这就避免了由于试剂上的差异带来的检测结果的不一致。[1]美国胸科医师协会(ACCP)1986年推荐心脏瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的PT允许范围是:组织型瓣膜:INR控制在2.0-3.0；机械型瓣膜:：INR控制在3.0-4.5。[2]然而,中国人在身体素质上与西方人有所差异,因此我们应当有自己的控制范围。为此,我们对我院收治的心脏瓣膜置换的患者服用华法林和PT监测的情况进行了总结和研究,现报告如下。
1材料和方法
1.1病例选择
所有病例均选择于在我院子术并在我院长期随访治疗的风湿性心脏瓣膜病的患者。均使用机械型瓣膜。男性159例,女性215例,年龄19-72岁,手术后治疗时间1-17年。其中置换一个瓣膜256例,两个瓣膜118例。所有病例都是经过大约4周左右时间调整,华法林治疗进入维持阶段的患者。服用华法林维持剂量为每日0.75-9mg。在本文总结研究期间,上述患者临床上均无血栓栓塞形成的迹象,也无出血倾向,属于药物剂量使用合适者。
1.2测定方法
1.21 PT测定使用美国库尔特公司生产的进口试剂,国际敏感指数(intertional sensitivity index,ISI)为1.3。使用仪器是美国库尔特公司生产的ACL200型,采用透射比浊的光学法进行测定。参比血浆由该公司提供。
1.22 PT INR允许范围的确定:主要根据临床情况确定,要符合以下四个条件:(1)抗凝药进入维持服用期:(2)临床上无栓塞现象；(3)临床上无出血倾向:(4)临床上无肝脏功能损害。也就是说,患者的华法林用量已经调整适当。此时所检测的PT INR值,称为PT INR允许范围或允许值。
1.3统计学处理
不同组别之间的数据采用t检验。
2结果
2.1不同性别和年龄组患者治疗中P INR值的比较。
在使用华法林进行抗凝治疗并取得满意的临床效果时,女性患者PT INR允许范围要比男性患者小,而且有统计学意义,p<0.05。但不同年龄组间无明显差异。见表1。
表1 性别,年龄对PT INR允许范围的影响
| 组别 例数 PT INR允许范围 P值 |
| 男性 159 2.01±0.61 〈0.01 女性 215 1.84士0.61 |
| ≤35岁 39 1.93士0.64 36-60岁 299 1.93士063 >0.05 ≥61岁 36 1.80±0.51 |
瓣膜置换的数目与华法林用量及PT检测结果之间无关。虽然,随着术后时间的延长,华法林用量会有所增加,PT时间(秒)有所延长和PT INR允许范围略有加大,但它们都没有统计学意义,p>0.05。见表2。
表2 瓣膜置换数,病程对华法林用量和PT的影响
| 组别 例数 华法林用量(mg/d) PT剧R允许范围 PT时间(秒) |
| 单个瓣膜置换 252 3.35士1.14 1.93士0.62 20.64士5.13 双个瓣膜置换 122 3.76±2.97 1.91±0.61 20.51士4.94 |
| <3年 192 3.23土1.06 1.84士0.59 20.02土4.81 3-5年 82 3.48士1.40 1.92±0.55 20.37土4.73 5-10年 86 4.00土3.57 2.10+0.72 21.69士6.00 〉10年 14 3.72±1.20 2.10士0.46 2.141士4.24 |
随着华法林用量的增加,PT INR允许范围似乎也逐渐增大。但是它们之间并没有统计学差异,p＞0.05,见表3。直线相关分析,r=0.2172。
表3 华法林用量对PT INR值的影响
| 组别 例数 PT IN允许范围 P值 |
| 每日<3mg 199 1.83士0.59 每日3-6mg 151 1.98士0.59 >0.05 每日〉6mg 9 2.36±0.75 |
华法林属于双香豆素类抗凝剂。化学结构与维生素K相似,可在肝脏中竞争性抑制维生素K依赖品性凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ的合成,抑制体内凝血系统,主要是外源性凝血系统的功能,因此可以起到抗凝血的治疗目的。它的生物半衰期为44个小时,抗凝作用最强时间是在24-48小时。由于不同的凝血因子生物半衰期不同,所以持续作用时间可维持3-5天。开始治疗时从小剂量起步,逐渐增加剂量,一般第1天剂量可达50-20mg不等,患者的个体差异很大。故发生出血并发症的机会较多,据国外报告严重出血发生率3%病人/年,致命性出血发生率大约在0.3-0.5%病人/年:[3]据国内报告出血发生率在0.8-9.2%病人/年。[4]因此,使用中必须经常用PT进行检测。待PT的时间延长到正常对照的1.5-2.5倍,就应当采用维持剂量。在经过大约2-4周的调整,最终将华法林的维持剂量确定下来,使INR值达到一个合理的范围,即称为抗凝治疗的允许范围。
早年,即1986年美国胸科医师学会曾推荐:在组织型心脏瓣膜置换术后,口服抗凝剂的最佳抗凝强度应是INR在2.0-3.0之间,而机械性心脏瓣膜置换术患者,应用口服抗凝剂的是INR应在2.5-3.5范围内。然而,到1992年他们又主张采用2.5-3.5低值的INR做为治疗允许范围可减少出血发生率。[5]有人主张还建议采用更低值的INR值做为治疗控制范围更为安全,他们提出机械瓣膜置换术后的抗凝强度以INR值1.85-2.85为宜。[6]
本文总结表明,我国心脏瓣膜置换术患者使用的华法林用量一般为2-5mg(374例中有326例,占87.17%),INR值维持范围为1.90±0.59,比美国胸科医师协会及其它国外作者推荐的范围要低。我国学者蔡卫民等曾对我国服用华法林患者药代动力学进行分析,认为我国患者血药浓度普遍低于国外患者同等剂量下的浓度。[7]我们的研究还发现女性患者的PT检测INR允许范围要比男性患者小,应引起临床医生的注意。虽然,不同服药时间和服药剂量组之间在PT检测INR允许范围上无明显差异,但随着服药时间的延长和服药剂量加大,PT检测INR允许范围也略有增加,这点仍提示我们要注意PT检测INR允许范围的个体化。
华法林主要抑制Ⅶ因子和X因子的生成。由于Ⅶ因子和X因子的生物半衰期不同,因此在服用华法林后,而且作用的时间不同。在服用华法林后首先是半衰期短的Ⅶ因子(T1/2 4-6小时)的活性迅速减低,随后是X因子(T1/2 25-40小时)活性减低,最后才是凝血酶原(T1/2 50-80小时)活性减低。因此,当PT开始延长时,仅反映Ⅶ因子活性的变化,而不能全面反映其他几个凝血因子的变化。这也就是说,当开始治疗时,尽管PT在"治疗范围"内,也不一定表示达到了真正的抗凝目的。此外,使用小剂量华法林时,PT检测不够敏感,往往达不到真正的"治疗范围"。从本文结果也可看出,华法林治疗用1-3mg和用3-5mg,PT的INR允许范围基本一致。这就对合理使用华法林,特别是小剂量,是否能达到真正的抗凝目的提出怀疑。为此,一些学者提出,用反映凝血酶原和纤维蛋白原活化的产物,即凝血酶原转变成凝血酶过程中裂解下的凝血酶原片段1+2(F1+2)和纤维蛋白原转变为纤维蛋白时脱落下的纤维蛋白原肽A(FPA)作为新的口服抗凝剂的实验室检测指标。应用华法林后,血浆中这两种产物的水平都教正常时明显下降,反映体内的凝血活动被抑制。但由于这方面的工作做得较少,还没有一个成熟的结论。此外,血浆F1+2和FPA的含量降到什麽程度,就会导致这些患者的出血倾向,也还缺乏深入研究。
