徐道振  北京地坛医院(100011)
    随着分子生物学技术的飞速发展和在临床上广泛应用，使医务人员对病毒性肝炎的认识不断深入，在许
多方面取得了一定的进展，包括临床诊断和治疗，以及新型病毒的发现，但仍有许多问题尚未解决，现就病毒
性肝炎的临床现状，进行如下简述。
    1．新发现的肝炎相关病毒
    除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒外，从1995年以来发现了一些新的病毒性肝炎相关病毒，如庚型肝炎病毒(GBV—C／HGV)，TT病毒(TTV)及其变异株(SANBAN病毒和YONBAN病毒)，SEN病毒(SENV—A、SEN—B至SENV—H)是TTV相关病毒，有文献报导可引起肝脏炎症，但经近来大量研究，多数认为它们不引起肝炎，或致肝脏轻度损伤，如庚型肝炎病毒在亚洲地区感染率达11．7％，统主要由输血和血制品传播，可能引起轻度肝损害，但近年研究发现它的复制主要不在肝脏，所以是否是嗜肝病毒引起争论，其他TTV，SENV等新发现病毒，虽有少数报导，可以引起肝炎，但未被多数学者公认。当前临床上约有10％的病毒性肝炎，病原不明，应深入研究。
    2．非嗜肝病毒引起的肝脏损害
    如巨细胞病毒，EB病毒，单纯疱疹病毒，带状疱疹病毒，柯萨奇病毒，埃可病毒，出血热病毒等也可引起急性或慢性肝脏损害，但它们常有其他特定的临床症候群，容易鉴别，但个别情况下，以肝损害为主要表现时应引起警惕。
    3．甲型和戊型肝炎病毒只引起急性病毒性肝炎，有时可以病程迁延
    一般病死率较低，但要警惕少数发展为重型肝炎。在慢性乙型，丙型肝炎患者，由于肝脏的储备能力已下降，再感染甲型或戊型肝炎病毒，易导致病情加重，发展为重型肝炎，病死率高。国外有人主张对慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者，进行甲肝死疫苗预防注射，防止甲肝重叠感染，但在国内全人口甲肝病毒的感染率在80％左右，农村更高，应用甲肝疫苗预防重叠感染不是重点，如血清检测抗HAVIgG确为阴性，可考虑甲肝疫苗的接种。戊肝疫苗基本研制成功，尚待人群验。
    4．严重危害我国人民身体健康的仍然是乙型病毒性肝炎
    据1992-1996年全国流行病学调查资料，我国全人口乙型肝炎病毒的感染率57．63％，HBsAg阳性者9.75％，约1．2亿人，其中HBeAg阳性者占31．94％，抵约3800万人，HBeAg的阳性常代表乙肝病毒自然株正在复制。据统计平均每年约有27万人，主要死于乙肝相关终末期肝病和肝癌。全国慢性乙型肝炎现症患者，以前估计约1200万人，由于当前诊断水平的提高，人民生活水平的改善，就诊率增加，对轻型和亚临乙型肝炎病人发现增多，目前估计现症慢性乙肝患者约2000—3000万人，部分病人正在走向肝纤维化和肝硬化，甚至肝癌。丙型肝炎全国抗HCV阳性率为3．2％，在大中城市由于血源严格管理，新发病已明显下降，由于诊断水平提高，慢性丙肝不断发现。
    5．病毒变异增加临床诊治难度
    对乙肝病毒基因序列研究的逐渐深入，PCR法粒测HBV DNA定量法的开展，临床对变异乙肝病毒引起的慢性乙型病毒性肝炎的诊断水平也不断提高。由于HBV是逆转录病毒，依靠自身的DNA聚合酶，由前基因RNA逆转录为负链DNA由于此酶缺乏自我校正功能，易引起被复制的HBVDNA变异，常见的有前C和C基因变异。乙型肝炎病毒自然株(也称野株)感染时，血清中HBeAg阳性，代表乙肝病毒在复制，当机体对HBV的特异性免疫力逐渐加强(也可在抗病毒治疗的协助下)，使HBV复制停止或达最低水平时，血清HBeAg阴性，抗HBe抗体阳转，常称血清E抗原转换，这时血清中PCR定量验测<10000拷贝数／ml，ALT正常，病程进入恢复期。如果前C基因变异株存在，HBV基因组ntl 896点的氨基酸，TGG变为TAG，TAG是终止密码，不能复制HBeAg，但HBcAg和HBV DNA仍能继续复制，这些变异病毒可以部分逃逸机体的免疫，它们从少数到多数，从劣势株变为优势株，造成持久的活动性乙型肝炎，这就是前C基因变异病毒引起的慢性乙型肝炎。由于前C基因变异株经常同时伴有C基因的变异，可能同时有X编码区的C基因启动子变异，在临床上不能区分，如称前C基因变异株引起的慢性乙肝不够确切，如称抗HBe阳性慢性乙型肝炎较为合适。
    乙型肝炎病毒的基因可分为A、B、C、D、E、F 7个型，其中B、C型容易产生前C和C基因变异，在亚洲地区主要为B、C、D型，所以亚洲据报导由前C和C基因变异病毒引起的慢性乙肝，占慢乙肝中40％左右，我国估计有1／4，在欧洲和美洲主要为C型，所以少见。遇到HBeAg阴性，抗HBe阳性，血清ALT升高病人，应检测血清中HBV DNA定量，以决定是否是抗HBe阳性的慢性乙型肝炎。抗HBe阳性慢乙肝，干扰素治疗效果较差，停药后易复发。最近国外报导，干扰素5 MIu，疗程1年可提高部分应答率。
    S基因变异较少见，血清HBsAg阴性，也可抗HBs阳性，如血清ALT持续或反复升高，除外其他原因，应进步查血清HBV DNA。
    6．乙肝预防接种有可喜前景
    乙肝疫苗预防效果肯定，我国HBsAg慢性阳性者，其中40％为母婴传播获得，因成人感染乙肝病毒后90％—95％痊愈，只有5％—10％转为慢性，所以我国慢性HBsAg阳性者多数由母婴垂直传播和幼年感染所致。对新生儿进行乙肝疫苗预防是终生受益的大事。我国从1992年推行新生儿乙肝预防注射，在北京和上海等大城市新生儿乙肝疫苗注射率达98％以上，在5年以后对5岁儿童普查，HBsAg的阳性率比5年前的5岁儿童下降了20倍，2002年开始，我国实施全国新生儿免费乙肝疫苗注射的计划免疫，相信到2050年，我国HBsAg的阳性率会下降至1％以下，到那时乙肝肝硬化和乙肝相关的肝癌将很少见。
    7．慢性乙型病毒性肝炎治疗的核心问题是抗病毒，但国内外尚无特效药物
    7．1  抗乙肝病毒的难点  ①HBV的模板cccDNA顽固地存在肝细胞核内，它的半哀期很长，同时又可随着肝细胞的分裂而进入新的肝细胞，现有的抗病毒药，对CCCDNA无效；②HBV容易变异，HBV每年核苷酸的代替率高达2．1*0.0001／nt；③HBV感染后常引起人体免疫系统对HBV的免疫耐受和部分耐受。
    7．2  干扰素  IFN a的抗病毒的作用，一是调节机体免疫，加强辅助T细胞1型(Th1)作用，促使产生HBV特异细胞素T细胞(CTL)；二是通过活化蛋白激酶(PKR)，磷酸化起始因子(Eif—2a)，使起始因子无功能化，阻断了mRNA翻译的启动，抑制病毒蛋白的合成。
    普通干扰素a治疗慢性乙肝现主张每次5MIU，疗程6个月，可提高e抗原转换率至40％左右，同时HBV DNA转阴，ALT复常。治疗6个月，如HBeAg和HBV DNA量有明显下降或接近转阴，疗程可适当延长，据Shi—Ming Lin等认为干扰素经系统治疗后，有持续后效应，可提高生存率，减少肝硬化和肝癌发病率。
    干扰素a的不良反应较多，除常见的流感样综合症状，白血球、血小板下降外，其他如原自身免疫性疾病加重或显露，甲状腺病，糖尿病，心律不振，中毒性肾病，视网膜炎，精神抑郁，儿童长期应用会影响生长发育等等应引起重视。干扰素治疗乙肝应严格掌握适应证。
    长效干扰素：治疗慢乙肝正在国际协作临床多中Ⅲ期试验，估计会有较好的结果。
    7．3  核苷类似物  核苷类似物治疗乙肝从第1代发展到目前的第2代产品，以拉咪呋定(LVD)为代表，LVD进入肝细胞内经磷酸化，成为三磷酸LAM，竞争抑制HBV聚合酶，使HBV的前基因mRNA不能逆转录为负链DNA，和抑制负链向正链DNA和双股DNA复制，所以抑制了HBV DNA产生，但它不能抑制mRNA复制HBeAg，HBsAg，HBXAg，所以临床上HBV DNA阴转与HBeAg下降不是同步。LVD用药必须一年以上，短期停药HBV DNA又回至治疗前水平。LVD治疗3个月后，ALT逐渐复常，同时肝组织炎症损害减轻，临床不良反应轻微，服用方便是本药的最大优点。
    LVD疗效主要看HBeAg的阴转和血清转换为抗HBe阳性，最近Guan报导，LVD治疗5年的观察，其HBeAg血清转换率，从1—5年分别22％，29％，43％，45％，50％。其中产生YMDD变异者转换率较低。YMDD变异检出率分别为24％，42％，53％，67％，69％，产生YMDD变异继续用仍有部分HBeAg血清转换。但据近来报导个别病例可引起病情加重。    
    LVD治疗慢性乙肝，疗程多长，何时停药，这是临床医生考虑的难点，当前研究认为，HBeAg阴性的慢性肝炎，疗程至少2年以上，HBeAg阳性慢性乙肝的治疗，疗程至少1年以上，如HBeAg血清转换，应再延长治疗6个月，如治疗1年HBV DNA阴性，但HBeAg相对定量已明显下降和接近阴性，应继续用至e抗原血清转换。如HBV DNA从未转阴，HBeAg仍在高滴度，应考虑其他抗病毒药联合治疗后逐停LVD。
    停LVD后更应随访6个月以上，尤其对HBeAg未血清转换者的停药，有20％-30％病人，因HBV—DNA反弹，ALT上升，肝脏炎症进展，应给予相应治疗。
    失代偿乙肝和活动性乙肝肝硬化失代偿期，ALT升高，HBV DNA复制活跃，用LVD可改善病情，减少肝脏损害，但国内尚未批准为适应症，政策上不提倡应用。儿童慢乙肝美国FDA已批准应用，3mg／kg每日1次，疗效与成人应用相似，但我国SDA尚未批准，所以目前不能应用。乙肝终末期，在肝移植前后和乙肝病人进行各种脏器移植，自身免疫病，需要长期应用免疫抑制治疗者，LVD成为重要武器，防止因免疫抑制造成HBV高度复制，使乙肝加重。
    7．4  氧化苦参碱(OM)，是从植物苦豆子中提取的生物碱，在体外试验，HepG2．2．15细胞，加OM 50—
2000ng／ml可抑制HBsAg，HBeAg的分泌，并与浓度／时间正相关。王勤环等报导，用博尔泰力(98％氧化苦参碱)，每日肌注6 ml，共24周，ALT复常36．5％，HBeAg转阴36．5％，HBeAg血清转换25％，HBV DNA转阴42．3％，停药随访6个月，疗效巩固，HBeAg阴性40．8％，HBeAg血清转换26．5％，HBV DNA阴性41．7％。不良反应轻微，只肌肉注射每次6ml不易坚持，目前已有口服制剂，可以代替。    
    7．5  联合治疗  单一药物治疗慢性乙肝，疗效有限，联合治疗是必然趋势。可有：①IFNa和核苷类似物联合应用，有报导IFNa+LAM治疗，HBeAg的血清转换率，比单一用药高，并能减少HBV变异；②各种核苷类似药联合应用；③IFNa或核苷类似物和免疫增强剂联合应用。有报导IFNa+RBV可提高慢性乙肝的抗病毒疗效；④国产抗病毒药和以上联合应用。
    8．丙型病毒性肝炎的治疗
    由于病毒基因E2区至NS5区容易变异，导致病毒包膜蛋白变异，逃逸机体免疫，感染丙肝病毒后约有80％转为慢性。慢性丙型肝炎病人，如未经合理治疗，20年内约20％活动性丙肝病人会逐渐发展至肝硬化，小部分发展至肝癌。
    干扰素是治疗丙肝的首先药物。应抓住急性期应用IFNa治疗可以得到事半功倍效果，如北京地坛医院报导，急性期应用IFNa 3MIU TIWXl2W，血清HCV—RNA持久完全应答率高达78．0％，治疗慢性丙肝，病毒的持久应答率只有20％-30％。
    干扰素治疗慢性丙肝可以早期预测疗效，密切注意血中HCV—RNA定量变化，如4-8周HCVRNA定量快速下降至阴性者，68％为持久完全应答，预后较好。
    IFNa加病毒唑(RBV)联合治疗：对慢性丙型肝炎持久应答率从30％左右，提高至40％，但病毒唑口服成人每日超过900mg，可引起溶血性贫血和白细胞下降，目前病毒唑剂量建议按体重分别用量，体重>80kg者1200mg／天，60-80kg者，1000mg／天，<60kg者，800mg／天，安全性较好。最近Bonkovsky HL，随机分两组，1组用IFN加RBVl．0-1．2每天口服，另1组IFN加RBV600mg每天口服，结果疗效相似，建议成人每天600mg，可减少不良反应，临床应进一步验证。
    9  病毒唑治疗作用的新认识
    RBV抗病毒的作用很弱，有加强辅助细胞Thl作用。人体内辅助T细胞有Thl、Th2，正常情况下两者互相制约，处于平衡状态。Th1分泌介质有IL—2、IFN—r、TNF—B，加强细胞免疫，清除细胞内病毒。而Th2分泌介质有IL—4、IL—5、IL—6、IL—10，促进嗜酸性粒细胞和肥大细胞的介质释放和IgM，IgG1抗体产生。粗略地讲Thl是促进细胞免疫作用，Th2是促进体液免疫反应，而病毒唑可增强Thl作用，促进细胞免疫，制约Th2体液炎性反应，和干扰素联合应用有协同抗病毒作用。
    10．人工肝支持治疗和肝移植给肝病终末期病人带来希望
    关于病毒性肝炎的病原学、发病机理和诊断治疗上还存在很多问题，需要进一步研究，必然会取得新进展。

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